从0到1，盘点2022获FDA批准的“首款”创新药

来源：药渡

撰文：小时光    编辑：丸子

苦难又漫长的2022年终于过去。这一年新冠疫情影响继续加剧，新药临床试验由于交通受限、患者脱落等深受影响。与往年相比，2022年FDA批准的新药数量有所下降，全年共批准37款新药。不过获批新药中创新含量极高，囊括多个领域的“首款”药物。

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首款TCR疗法：Kimmtrak

TCR-T疗法属于过继免疫细胞治疗的一种，与CAR-T疗法相比，两者都是通过离体修饰患者自身的T淋巴细胞，并将其回输到患者体内以杀死肿瘤细胞。区别在于，二者识别抗原的机制不同——CAR-T识别的靶抗原是细胞表面蛋白，而TCR-T则能做到对MHC分子呈递的细胞内抗原片段的靶向。这一原理上的不同，导致TCR-T疗法的靶点范围更广。另外，由于TCR-T介导的细胞因子释放量更少，安全性更高。更重要的是，与CAR-T主要治疗血液瘤不同，TCR-T具有攻克实体瘤的潜能。

2022年1月26日，生物技术公司Immunocore宣布，其TCR-T疗法Kimmtrak（tebentafusp-tebn）获FDA批准上市，这是FDA批准的首款治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤的疗法。同时，也是首款获得FDA批准的T细胞受体（TCR）疗法。

此次批准基于一项III期临床试验，结果表明，在未经治疗的葡萄膜黑色素瘤患者中，Kimmtrak作为一线疗法，可将患者死亡风险降低49%（HR=0.51，95% CI：0.37, 0.71，p<0.0001）。Kimmtrak组的中位总生存期为21.7个月，活性对照组为16.0个月。

实际上，TCR-T疗法相对于传统药物，其TCR工程涉及更多对象、纯化及测试分析，所以其研发难度更大，失败率更高。Kimmtrak的获批，实现了“从0到1”的突破。

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首款获FDA批准得国产CAR-T疗法

2022年2月28日，南京传奇生物研发的一款CAR-T疗法Carvykti（西达基奥仑赛）获FDA批准上市，用于治疗成人复发/难治性多发性骨髓瘤。这是第一款国产CAR-T细胞疗法获FDA批准上市。

Carvykti是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法，其包含一个4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体。在曾披露的一项名为CARTITUDE-1 的关键性 Ib/II期研究中，结果显示，在中位随访时间为17.1个月时，患者对Carvykti的响应随着时间推移而加深，未达到中位缓解持续时间（DOR），首次响应时间中位数为1.0个月（范围，0.7–3.3），获得最佳响应的中位时间为2.6 个月（范围，0.9–13.6），15 个月PFS率为 70%（95% CI，45.1–85.3），所有16例获得可评估样本的患者均达到MRD阴性。

FDA获批后不久，Carvykti分别于5月和9月于欧洲和日本上市，用于治疗接受过四线及以上治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体）的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。

Carvykti的成功“出海”是中国创新药史上一件里程碑般的大事记。

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首款银屑病外用新药——Vtama乳膏

2022年5月25日，Dermavant Sciences公司宣布，FDA批准其Vtama（1% tapinarof）乳膏上市，用于外用治疗斑块状银屑病成人患者。这是25年来，银屑病治疗领域获FDA批准的首款非类固醇的外用型新分子实体。而这款创新疗法于2019年首先在中国上市，用于局部治疗成人轻至中度稳定性寻常型银屑病（以斑块型银屑病为主）。

Vtama是一种芳香烃受体调节剂，其作用机理为，通过调节芳香烃受体的功能，从而抑制IL-17介导的炎症反应，而IL-17信号通路是治疗银屑病的明星通路。

在两项关键性III期临床试验中，Vtama达到所有的主要和次要终点。在第12周，约35%和40%接受Vtama治疗的患者达到主要终点，即皮肤症状清除或接近清除的标准并至少有2级改善，对照组这一数值仅为6%。约36%和47%接受Vtama治疗的患者达到次要终点，即PASI（银屑病面积和严重程度指数）改善≥75%的受试者比例，而对照组仅为约10%和7%。在长期扩展研究中，81.7%的患者认为这款疗法比以前用过的外用疗法更为有效。

Vtama最早是从一种土壤线虫的共生细菌代谢产物中分离出来小分子化合物。它的分子量只有254 Da，具有良好的皮肤渗透性。本次获批治疗适应症覆盖所有银屑病患者，而且没有使用持续时间和身体使用部位的限制。

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首款获批TYK2别构抑制剂——Sotyktu

2022年9月10日，百时美施贵宝（BMS）公司宣布，FDA已批准其口服选择性TYK2抑制剂Sotyktu（deucravacitinib）上市，用于成人中重度银屑病患者的治疗。这是FDA批准的首款TYK2抑制剂。

TYK2是JAK家族成员之一，是一种介导IL-23、IL-12和I型干扰素（IFN）信号转导的细胞内信号激酶。Sotyktu作为一款口服选择性TYK2抑制剂，主要通过与TYK2的调节性结构域相结合，将TYK2“锁定”在失活的状态，从而选择性抑制TYK2的活性。与JAK抑制剂相比，Sotyktu是一种更安全、更有效的治疗选择。

在关键性III期临床试验中，结果显示，在接受16周的治疗后，Sotyktu组患者中达到PASI 75的比例分别为58.7%和53.6%，显著优于活性对照组和安慰剂组。而且这一比例随着治疗的持续进一步提高，在接受治疗24周时提高到69.0%和59.3%。在接受60周的治疗后，达到PASI 75标准的患者比例为77.7%。

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首款1型糖尿病药物——Tzield

2022年11月18日，FDA批准了Provention Bio公司的药物Tzield（teplizumab）上市，用于延缓1型糖尿病高危人群的疾病进展。Tzield是一种抗CD3的单克隆抗体，作用机制为通过结合特定的免疫细胞，使其不再攻击生产胰岛素的细胞。

研究结果显示，在接受Tzield治疗的1型糖尿病高危人群中，在中位随访时间2.5年时，没有出现临床症状的1型糖尿病患者比例达到50%，是安慰剂组（22%）的两倍以上。此外，Tzield治疗组显著改善了胰岛β细胞的功能，以及胰岛素分泌能力。

1型糖尿病是一种慢性疾病，由于患者的胰腺β细胞受损引起，导致体内分泌的胰岛素非常少，进而导致血糖水平异常升高和糖代谢异常。目前针对1型糖尿病的发生机理尚未完全研究清楚，而且没有彻底治愈该病的疗法。Tzield是首款能延缓1型糖尿病发作的药物。

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首款粪便微生物组药物——Rebyota

2022年12月1日，Rebiotix公司宣布，其粪便微生物组疗法Rebyota（RBX2660）获得美国FDA批准上市，用于避免艰难梭菌感染（CDI）成人病患在接受抗生素治疗后的感染复发。

Rebyota由符合资格捐赠者的粪便制成，不含任何抗生素，通过单剂直肠给药，旨在帮助患者恢复肠道微生物群落，并避免CDI的再次感染。在两项临床试验的综合分析中显示，Rebyota可以有效避免患者CDI复发，其中Rebyota组患者成功避免CDI复发的比率为70.6%，显著优于安慰剂组的57.5%。

Rebyota是FDA首次批准的粪便微生物组疗法，代表了一项重要的里程碑，并提供避免CDI复发治疗的另一项治疗选择。

以上就是2022年FDA批准的数个“首款”，涉及TCR-T、TYK2抑制剂、肠道微生物疗法等。过去的一年是FDA审批趋严的一年，也是药企历经坎坷的一年，但是最终收获满满。我们对即将到来的新一轮周期充满信心。 

参考：

1.Immunocore announces FDA approval of KIMMTRAK® (tebentafusp-tebn) for the treatment of unresectable or metastatic uveal melanoma, Retrieved January 26, 2022, from https://www.globenewswire.com/news-release/2022/01/26/2373344/0/en/Immunocore-announces-FDA-approval-of-KIMMTRAK-tebentafusp-tebn-for-the-treatment-of-unresectable-or-metastatic-uveal-melanoma.html；

2.Nathan et al., (2021). Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2103485；

3.https://www.dermavant.com/u-s-fda-approves-our-novel-topical-treatment-for-adults-with-plaque-psoriasis/；

4.FDA Approves First Drug That Can Delay Onset of Type 1 Diabetes, Retrieved November 17, 2022, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-drug-can-delay-onset-type-1-diabetes；

5.FDA Approves First Fecal Microbiota Product. Retrieved November 30, 2022 from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-fecal-microbiota-product.

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